季红斌研究员:肺腺鳞癌转分化与耐药----中国科学院数学与系统科学研究院

Academy of Mathematics and Systems Science, CAS
Colloquia & Seminars

Speaker:	季红斌研究员, 中科院上海生科院生化与细胞所
Inviter:	王勇副研究员
Title:	肺腺鳞癌转分化与耐药
Time & Venue:	2018.9.7 16:00 S705
Abstract:	肺腺癌和肺鳞癌是两种不同的非小细胞肺癌亚型，其基因表达谱、分子标志物以及细胞起源存在着很大的差异。目前观点普遍认为肺鳞癌起源于基底细胞，而肺腺癌起源于肺泡上皮细胞。鳞癌高表达基底细胞标志物P63和SOX2，而腺癌高表达二型肺泡上皮标志物SP-C。有意思的是，约4-10%的非小细胞肺癌在单一肿瘤中存在着腺癌和鳞癌两种不同的病理学类型（称为肺腺鳞癌），而且这两种不同病理类型往往存在着同样的基因突变。因此，在肺癌研究领域一个长期存在、悬而未决的重要科学问题就是---肺腺鳞癌中腺癌成分与鳞癌成分之间是否存在着谱系转变？为了回答该问题，我们利用LKB1缺失的小鼠肺癌模型，首先从病理分析着手，建立肺腺癌和鳞癌发生发展的时空图谱；同时结合肺腺癌起源细胞进行谱系追踪实验；进一步利用LKB1缺失肺腺癌在裸鼠皮下连续移植分析，从三个层面证明LKB1缺失的肺腺癌确实可以向鳞癌转分化。该工作不仅回答肺癌研究领域一个长期存在的关键科学问题，而且为肺腺鳞癌转分化提供唯一可用的研究体系，为该领域研究打开一扇大门。我们进一步研究发现活性氧簇 (Reactive Oxygen Species, ROS) 在调控肺癌可塑性以及药物耐受中发挥重要作用。LKB1缺失的小鼠肺腺癌中活性氧簇的水平明显高于鳞癌; 而降低肺腺癌中的ROS水平可抑制其向鳞癌转分化。肺腺癌中ROS异常积累源于戊糖磷酸途径下调和脂肪酸氧化通路失活引起的氧化还原态失衡。临床样本分析证实，LKB1缺失的部分肺腺癌呈现鳞癌特征基因的表达，而LKB1缺失的部分肺鳞癌样本呈现腺癌特征基因的表达。临床前实验表明，ROS诱导剂可以促进肺腺鳞癌转分化，从而使肿瘤发生耐药。